CDE再次出台新的药品研发“新政”：已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)。身为药品研发领域一员，圣诞节日的气氛也抵挡不住我们热爱研发的激情，在周末好好学习了该技术要求，以期能跟上药品审评审批的新形势新常态，更深入理解药品研发。

　　对制剂处方工艺和生产等的学习简要总结如下：

　　1、总纲

　　前三条明确指出安全性和有效性要求，此亦是所有药品审批共性，为所有药品研发指导原则的总纲。但也指出了，具有临床价值的才具备一致性评价和再评价资格，即可以简单区分了有被FDA收载的和没有被FDA收载的，分别进行一致性评价和再评价，暗指未被FDA收载的安全性有效性数据还欠缺，其再评价办法还在继续讨论中。盖因注射剂历来是药品不良反应信息通报的主要剂型。

　　2、参比制剂选择次序清晰

　　原研进口>美国参比>欧盟参比>日本参比

　　还提出了原研停止生产的品种，可以选择FDA橙皮书标识的RS药品；

　　但对于原研不再生产，而是授权生产或持有人转移的药品未明确选择优先级别。会对药企造成一定困扰，如阿奇霉素片参比制剂的确定过程让众多企业纠结无比。

　　3、处方考虑

　　注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。但也开了一条口子，允许与参比制剂中抑菌剂、缓冲剂(含常规的pH调节剂)或抗氧剂不同的处方，并证明产品的安全性和有效性。这在一定程度上体现了我们国家药监局对于注射剂处方审评观点的开放和科学态度，只要能够证明处方安全性和有效性，处方不同也是可以接受的；其次，也为原研具有制剂专利保护的产品研发或评价留了一道口，比如前些年纷纷扰扰的盐酸莫西沙星注射液专利，假使证明葡萄糖和氯化钠处方的稳定性一致，也是可以批准的；也为未来规避专利的注射剂处方开发提供方向。

　　4、工艺研究考虑

　　过量灌装与原研一致；活性炭不建议使用；生产过程中与药液接触的滤芯、硅胶管等应进行相容性研究。个人认为研究方案应结合处方进行考虑，在针对特定品种时还应考虑配液pH值、助溶剂等对直接接触的滤芯、硅胶管的影响。

　　5、工艺验证与控制

　　结合和提炼了灭菌/无菌工艺验证指导原则与化学药品注射剂基本技术要求，明确要求了包装的密封性验证、保持时间的验证，进一步加强药品生产工艺与质量保证的要求；同时要求除菌工艺生产的过滤前药液微生物进行监控，而且有需要定入中间体质量控制的趋势，一旦超过微生物负荷验证的范围，其产品的放行可能需要进一步的风险评估了。

　　6、批量

　　要求明确了体积，也必须在商业化生产线生产注册批样品，可以2批大+1批小；对于生产设备条件所限，注册批量和商业化批量一致的，即使小于规定体积的，也被认可，但其批量放大被认为是重大变更，企业需要结合未来的市场前景和生产成本进行权衡批量大小。

　　7、原料药

　　原有的原料药质量标准中对有关物质的要求提高，其潜台词为必要时需结合原料药生产工艺评估杂质控制策略，对分析方法进行重新验证；明确增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求。对制剂生产商而言，原料药供应商的审计和质量控制是关键，没有严格质量控制体系的原料药供应商将会丢掉市场，而有质量保障高的有可能提高价格，导致药品成本的提高。因此，在持有人申报注册时能提供2个以上原料供应商，则有利于其未来市场竞争，也希望CDE对申报阶段选择多个原料供应商所需进行的研究提供指导意见。

　　8、辅料

　　一句话，满足注射用要求。但这句话往往会让企业感到为难，因为除了15版药典收录的供注射用辅料外，其他众多的缓冲剂、抗氧剂、渗透压调节剂、螯合剂等均无明确的药典要求，需要企业结合自身产品特点制定内控标准。对比药用级与注射级辅料的差异，可以看出注射级辅料对重金属限度、微生物、内毒素比药用级更为严格，其他未收载的辅料可参考其控制限度。注射剂生产企业有可能还需要帮助不愿意进行提高辅料标准的供应商制定新的标准，甚至帮助辅料供应商提供精制工艺和完善分析方法学验证，这也是重大的挑战。

　　9、包材

　　不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃，如采用此类玻璃材质的产品，再评价的第一条即是改为中硼硅，其成本增加在所难免，这也是在还历史的债。但也确实是提高注射剂质量的关键之一。除了西林瓶、安瓿之外，胶塞的质量也需要考虑在内。

　　包材相容性的委托研究行情将再一次点燃。

　　总之，注射剂的一致性再评价过程中，也必然导致众多的批文消失，注射剂研发走回正途，提高注射剂药品质量！